近日，Biohaven公布了其下一代蛋白降解劑BHV-1400治療IgA腎?。↖gAN）的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)，最低劑量組的BHV-1400就可實現(xiàn)快速、深度的Gd-IgA1水平降低，并且具有良好的安全性和耐受性。
基于此數(shù)據(jù)，Biohaven計劃將其直接推上III期臨床。
前所未有的快速降解？
BHV-1400是Biohaven開發(fā)的一種Gd-IgA1降解劑，基于該公司的胞外蛋白降解劑技術(shù)平臺MoDE開發(fā)，旨在選擇性降解Gd-IgA的同時保留正常的IgA。
IgA腎?。↖gAN）是一種慢性腎病，主要病因是糖基缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗體在腎小球系膜區(qū)的異常沉積。IgAN在不同國家/地區(qū)的發(fā)病率差異較大，其中亞洲國家發(fā)病率較高，中國每年IgAN發(fā)病率約為50/百萬人。
Biohaven在新聞稿中所稱，BHV-1400的降解效果是目前針對Gd-IgA1藥物中前所未有的，最低劑量給藥BHV-1400（125mg）后4小時內(nèi)便能夠?qū)d-IgA1降低60%，8小時內(nèi)最大降幅超過70%。且單次給藥后，BHV-1400對Gd-IgA1的降解效果能持續(xù)數(shù)天。
而對比Vertex的雙重BAFF/APRIL拮抗劑Povetacicept，需要4天才能實現(xiàn)約10%的Gd-IgA1的降幅，大冢制藥的抗APRIL藥物Sibeprenlimab在4周后才可實現(xiàn)約60%的降幅。
BHV-1400安全性與耐受性良好，未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT），未見白細胞計數(shù)或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著變化，以及未見肝功能、白蛋白、膽固醇等指標出現(xiàn)明顯異常。
Biohaven計劃在完成I期試驗后，通過加速審批路徑進入III期臨床階段。
胞外蛋白降解劑
BHV-1400由Biohaven開發(fā)，去年Biohaven被輝瑞以116億美金收購后，又原地拆分出一家仍以Biohaven名稱運營的新公司。
不同于PROTAC通過蛋白酶體作用于胞內(nèi)蛋白靶標，Biohaven的MoDE平臺旨在通過將蛋白運送到溶酶體來實現(xiàn)對胞外蛋白的靶向降解。MoDE的一端特異性結(jié)合致病性蛋白，另一端結(jié)合肝細胞上的ASGPR，ASGPR可以將與其結(jié)合的致病性蛋白內(nèi)吞到細胞內(nèi)，最終被轉(zhuǎn)運到溶酶體中被溶酶體蛋白酶所降解。
基于該平臺，Biohaven已開發(fā)了四條管線，BHV-1310、BHV-1300、BHV-1400、BHV-1600，其中三條管線已進入Ⅰ期臨床階段。
BHV-1300是一種IgG降解劑，是該平臺開發(fā)的首個分子，被開發(fā)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和Graves病。
根據(jù)最近報告I期臨床數(shù)據(jù)顯示，最低劑量的BHV-1300可將致病性IgG水平降低60%，此外，血漿中IgG3水平第4周仍得到維持。BHV-1300的安全性和耐受性良好，未觀察到對白蛋白或肝功能的顯著影響，也未見膽固醇水平升高。所有不良事件（AEs）均為輕度，無因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療的情況。公司預計將在今年年中啟動II期臨床試驗。
BHV-1600是一種β1AR的降解劑，被開發(fā)用于治療圍產(chǎn)期心肌病。在BHV-1600Ⅰ期臨床的前兩個劑量組中，未見白細胞計數(shù)或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著變化，并且耐受性良好，未見肝功能、白蛋白、膽固醇等指標出現(xiàn)異常。
BHV-1310也是一種IgG降解劑，被開發(fā)用于于治療重癥肌無力，已經(jīng)獲得FDA的IND批準，Biohaven計劃今年上半年啟動Ⅰ期臨床。
參考出處：
https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-highlights-portfolio-progress-innovation-and
https://www.biohaven.com/pipeline/
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